Journal Club des Assistants Juniors

Génétique et Epigénétique de l'Endométriose :     Par Dr Blanchard IBANDA TADIKA.
Résumé de l'exposé:   
1. Etiopathogénie: L' endométriose est une pathologie aux théories multiples, chacune contribuant tant soit peu à expliquer ses                                                  différentes localisations ;
  • Théorie de transplantation de l'endométre :
- Menstruations rétrogrades
- Dissémination par voies hématogène et lymphatique
- Dissémination iatrogène : Episiotomie , hystérectomie, césarienne, etc
  • Théorie embryonnaire:
- Développement sur des résidus mulleriens
- Dislocation des cellules endométriales en dehors de la cavité utérine
  • Théorie métaplasique : métaplasie de l'épithélium coelomique (cellules souches dormantes dans l'épithélium coelomique)
  • Autres facteurs : hormonal, menstruel, obstétrical, mécanique
  • Facteurs génétiques
  • Facteurs épigénétiques
2.Génétique et Endométriose:
L’endométriose fait partie des maladies multifactorielles. Elle est déterminée par l’expression de plusieurs gènes,  à la différence des maladies mendéliennes où l’expression d’un seul gène suffit pour causer la maladie.
1°. Agrégation familiale et études sur les jumeaux :
  • Simpson et coll. ont rapporté que le taux d’endométriose chez une patiente dont la sœur était porteuse d’une endométriose était de 5,8 % comparé à 1 % dans la population témoin. Quand une mère était porteuse d’une endométriose, le risque chez ses filles était de 8,1 % versus 0,9 % dans la population témoin.
  • Moen et coll. rapportaient des taux plus faibles mais toujours nettement supérieurs à ceux de populations témoins.
  • Une étude norvégienne incluant 522 cas a confirmé les résultats des études antérieures en montrant que 3,9 % des mères et 4,8 % des sœurs de patientes endométriosiques avaient une endométriose (contre seulement 0,6 % pour les sœurs des patientes contrôles).
  • Dans une population de jumeaux, le risque relatif de développer la maladie pour un individu dont la fratrie est atteinte a été évalué à 2,3 par rapport à la population générale .
  • Deux autres études ont montré une concordance de l’endométriose chez les jumeaux monozygotes ainsi qu’une augmentation de la concordance chez les jumeaux monozygotes par rapport aux jumeaux dizygotes avec une héritabilité estimée à 51 %.
 2°. Études de liaison
  • Elle repose sur la notion de liaison génétique basée sur le principe que deux allèles de deux gènes différents peuvent être transmis en bloc.
  • Un locus majeur de susceptibilité situé sur le bras long du chromosome 10 (10q26)  qui cause une expression aberrante de EMX2 et un deuxième sur le bras court du  chromosome 20.
3°. Études d’association génétique
  • Rôle important des gènes de détoxification et ceux impliqués dans le métabolisme (CYP1A1, AHR, P62, GSTM1, GSTT1, GSTp1, NAT-2, mEPXHI), dans la prolifération et l’embryogenèse (GALT, INHBA, HOX-10, HOX-11, WNT4, CDKN2BAS), les oncogènes et les suppresseurs de tumeurs (TP-53, KRAS, CDKN2A, CDKN2B, NFE213, ARF), les  hormones et  leurs récepteurs (CYP 17, ESR1, PGE2, PR a, PR-ß, AR, SRFP4, CYP19A1).
  • Relation entre génotype de GSTT1 et le risque d’endométriose de même une relation entre le gène GSTM1. Pour l’association de ces deux gènes.
4°. Études d’association à l’échelle génomique
  • Cette approche évalue les variations dans l’ensemble du génome afin d’identifier les polymorphismes associés à la maladie.
  • Pagliardini et coll. notaient entre le « single nucléotide polymorphism » rs 10859871 proche du gène VEZT (Vezatine) était corrélé aux stades III et IV d’endométriose , à la présence d’une endométriose ovarienne , et l’endométriose péritonéale .
  • Relation entre infertilité associée à l’endométriose et certaines anomalies de gènes dont HSD17B2 (16q23.3), CYP19A1 (15q21.2), STAR (8p11.23), SF1 (11q13.1) ainsi que Ch région (10q26 et 1p36).
 
2. Epigénétique et Endométriose
1°. Gènes hyperméthylés dans l’endométriose :
  • Le promoteur du gène HOXA10 est hyperméthylé dans l’endomètre de patientes porteuses d’endométriose par rapport à l’endomètre de femmes saines  :
       -   Diminution de la E-cadhérine, molécule d’adhésion intercellulaire,
       -   Augmentation de la résistance à la progestérone.
  • Hyperméthylation des gènes de régulation des récepteurs à la progestérone-B : résistance à la progestérone
  • Hyperméthylation de la région promotrice du gène de la E-cadhérine
 2°. Gènes hypométhylés dans l’endométriose
  • Le récepteur ß aux œstrogènes :
       - Diminuer les récepteurs B de la progestérone augmentant ainsi l’effet d’hyperméthylation du gène de la PR-B,
       - Une diminution des récepteurs ER alpha,
       - Une augmentation du gène COX2 et par conséquent de PGE2 ayant à la fois un rôle en augmentant la sécrétion d’œstrogènes et également du VEGF impliqué dans l’angiogenèse.
  • Le facteur stéroïdogénique(SF-1) : augmentant la sécrétion d’œstrogènes.
  • L’aromatase : augmentation des Oestrogènes.
3°. Action des ARM non codants
4°. Action des Histones desacetylases

3. facteurs environnementaux :
  • Actions sur l’hyperméthylation de l’ADN
  • Action sur l’hypométhylation
  • Action sur les histones desacétylases (HDACIs).
  • Facteurs incriminés :
-  Produits chimiques
-  Radiations
-  Polluants atmosphériques
-  Stress oxydatif
-  Hormones stéroidiennes
-  etc 
 
4 . Applications cliniques
  • La méthylation du gène de la E-Cadhérine peut être réversible en utilisant des molécules telles que HDCA1 et le TSA.
  • Les inhibiteurs des histones Désacetylases permettrait de stopper la dérégulation des miRNA dans l’endométriose
  • L'hyperméthylation de hoxa10 chez les souris exposées au DES in utero
  • L'exposition aux polychlorobiphényle (PCB) de type Dioxine augmente le risque de développer l’endométriose intestinale : probable interaction avec les récepteurs aux estrogènes, ou  suppression de l’expression des récepteurs à la progestérone